1 Ocak 1990

Domino taşları paradoksu: Yaşlılık genleri ve kolesterol ilişkisinde gözden kaçanlar

“Oyun deyip geçmeyin
oyun oynamak
gerçekten de
çok ciddi bir iştir.”

('Köprü' dizisinden)

Uzun yaşama arzu, tutku ve saplantısı aslında insanlık tarihi ile birlikte başlar. Yaşlanmayı geciktiren efsane ve masal karışımı çeşitli söylenceler dünya üzerindeki bütün halk kültürlerinde o ya da bu şekilde mutlaka yer bulmuştur.

Bizim kültürümüzde de benzer söylenceler vardır. Örneğin Lokman hekimin yaşlanmanın ve ölümün çaresini bir bitki de bulduğu, fakat son anda kaybettiği halk arasında ağızdan ağıza anlatılan efsanelerden sadece biridir. Efsanelerin doğru ya da yanlışlığı konusunda bir şeyler söylemek elbette mümkün değil.

Fakat günümüzde yaşlanma konusuna bağlı olarak başlayan genetik çalışmalar hiç hız kesmeden devam ediyor. Ve yaşlanma konusu ile doğal olarak bir çok konu ilişkilendirilebiliyor. Son çalışmalardan bazılarında ise kolesterol ve lipoprotein partikülleri (parçacıkları) metabolizmasına ait genler dikkat çekiyor.

Nir Barzilai ve arkadaşlarının[1] yaptığı çalışma gazete haberlerine şöyle yansıyordu:

“Bazı insanların diğerlerinden çok yaşayarak 90'lı yaşları görmesini sağlayan "uzun yaşam geni"nin aynı zamanda hafıza kaybını önlediği ve muhakeme yeteneğini de koruduğu anlaşıldı. New York'taki Albert Einstein Tıp Koleji'ne bağlı Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsü'nün yöneticisi Dr. Nir Barzilai tarafından yapılan ve Amerikan Nöroloji Akademisi'nin yayın organı "Neurology"de yayımlanan çalışmaya göre, "uzun yaşam geni" kandaki kolesterol parçacıklarının (*lipoprotein partiküllerinin[2]) normalden daha fazla büyümesini sağlıyor. 95 yaşını aşmış 158 kişinin katıldığı araştırmayı düzenleyen Barzilai ve ekibi, "uzun yaşam geni"nin bulunduğu deneklerin zihin fonksiyonlarının diğerlerine nazaran iki misli daha kuvvetli olduğunu söylüyor ve 75–85 yaşları arasındaki kimseleri kapsayan 124 kişilik ikinci bir grupla tekrarladıkları çalışmada da aynı sonuca vardıklarını belirtiyor. İleri yaşlara kadar yaşayan ve sağlıklı kalan kimselerin şimdiye kadar yeterince araştırılmadığını söyleyen Dr. Barzilai, söz konusu genin (CETP geni) yaşlılarda Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasına engel olduğunu düşünüyor. İstatistiklere göre, yaklaşık 10 bin kişide 1 kişi yüz yaşına kadar yaşıyor”

Pardon ama biz bunu ‘Kolesteroldeki Kaos’ kitabının yazılmasından yani 2003 yılından beri zaten söylüyoruz. Kardiyolog dostlarımızın bazıları kabul etmese de zaten sizler bu konuyu biliyorsunuz. Küçük partiküller öldürür yaşlandırır, bırakın kolesterol ile tek parametrede uğraşmayı partiküllerin yapısına bakın, partiküllerde eksik bileşenleri (yağ asitleri, kolesterol vs) tamamlamaya çalışın diyoruz yıllardır[3].

Sadece Nir Barzilai’nin iddia ettiği gibi tek bir lipoprotein (HDL) partikülü değil, total anlamda bütün partiküllerde küçülme olduğunu iddia etmekle kalmıyoruz, dikkat çeksin ve ilgilenilsin diye bir de üzerine eşantiyon olarak konuyla ilgili matematiksel bir denklem de veriyoruz. Çünkü bize göre partikül küçülmesindeki temel neden, mutlaka partikül yapısındaki bileşenlerden en az bir elemanının eksik olmasından kaynaklanıyor. Başka türlü fiziksel ve maddesel bir parçacığın, partikül küçülmelerinin mümkün olmadığını söylüyoruz, partikülü oluşturan bileşenlerinizde eksiklikler var bu nedenle partiküllerdeki eksikliği tamamlayın diyoruz.

Tabii ki partikülde eksik olan CETP (kolesterol ester taşıyıcı protein) değil, CETP partiküller üzerinde etkili fakat partikül bileşeni değil. Bu nedenle bizim düşüncemize göre, partikülünüzde lipitler, yani kolesterol ve yağ asitleri eksik, partiküller işte bu nedenle küçük ve ilerleyen yaşla birlikte küçülmek zorunda.

Fiziksel olarak partiküllerde bir eksik olmadığı sürece, partikülün küçülmesi mümkün değil bize göre!

Yaşlanma teorileri, yaşlanma ile ilişkili genler, lipoprotein partikülleri ve kolesterol ilişkisine özellikle Barzilai’nin CETP ve lipoproteinlerle[4] ilgili çalışmalarına tekrar döneceğiz.

Fakat bunlardan önce bazı kavramları, canlıyı meydana getiren oluşumun bütününe bakmayı öğrenmemiz gerekiyor. Nasıl yaşadığımızı anlamadan, neden yaşlandığımızı anlamamız asla mümkün olmaz. Önce moleküllerin gizemli dünyasında nasıl yaşayabildiğimizi kavramak zorundayız.

Biraz hayal gücünüzü kullanmaya hazır mısınız?

Bir canlının organizmasını meydana getiren maddi ve fiziksel yapıyı, fazlaca sıkıcı detaylara girmeden ve akıcı bir şekilde, üç beş sayfada anlatabilmek oldukça zor, ama imkânsız değil…

Sadece sistematik bir şekilde maddenin temel yapısı atomlardan başlamamız gerekiyor. Aynı zamanda konunun anlaşılması için farklı kaynaklardan yararlanmamız, hayal dünyamızın da devreye girmesini sağlamak gerekiyor.

Biz bilim araştırmacılar, tahmin edeceğiniz gibi canlılığın fiziksel ve maddesel gizemleri ve sırlarıyla uğraşırız. Bu nedenle bir olguyu bütün yönleriyle tanımak ve anlamak bizleri mutlu eder, maddi bir kazanç getirmemiş olsa da büyük bir haz ve coşku verir nedense.

Doğrusunu söylemek gerekirse çoğunlukla bulduğumuz yeni bir şey yoktur gerçekte, fakat varolanı anlamaya çalışırız. Anladığımız ve bir konuyu kavradığımız zaman güncel bilgilerle çatışırız. Büyük bir inatla başkalarına anlatmaya çalışırız nedense. Yani Galileo'dan söylemeden öncede zaten dünya güneşin çevresinde dönüyordur. Fakat bilimle uğraşmayanlar bunu kavramadıkları için, güneşin dünya çevresinde döndüğünü söylüyorlardı. Görünüş gerçekten de öyle gibiydi: Duyuların yanılması vardı, şimdi insanlar bazı şeylerin göründüğü gibi olmadığını öğrendi.

Böyle bir olguyu anlamak, kavramak ve matematiksel hale getirmek, nedendir bilinmez bilim insanlarını çok mutlu eder…

Varolmanın maddesel temellerini, sırlarını, kanunlarını merak etmek…

Fiziksel ve maddesel olarak varolma konusu ise genellikle atomlardan başlar.

Jostein Gaarder’in[5]’in atomların canlı yapıları oluşturmasıyla ilgili Lego örneği konunun fiziksel olarak anlaşılmasına katkı oldukça olumlu katkılar sağlayabilir.

Küçükten büyüğe sıralanmış atom-molekül-hücre-doku-organ-sistem ve canlı kavramını böylece anlaşılır hale getirebiliriz. Jostein Gaarder, hayali kahramanı Sofi’ye atomları ve yaşamı oldukça güzel bir örnekle anlatmaktadır:

“ …Bir varlık, örneğin bir ağaç ya da bir hayvan ölüp parçalara ayrıldığında, atomlar yeniden yayılıp başka varlıkları oluştururlar..... Herhalde şimdi Legolarla ne anlatmak istediğimi anlıyorsundur! Legolar da Demokritos’un atomlara atfettiği hemen hemen tüm özelliklere sahiptirler ve tam da bu yüzden bir şeyler kurmaya elverişlidirler. Öncelikle bölünmezdirler. Biçimleri ve büyüklükleri farklıdır. Yoğun ve sık dokuludurlar. Lego parçalarının “girintileri” ve “çıkıntıları” da vardır ve bu sayede birbirine takılıp akıl almaz biçimler meydana getirebilirler. Bu yapı sonradan dağılabilir ve aynı parçalardan bu sefer farklı nesneler yapılabilir…”

Bundan sonrasına biz devam edelim. Farklı atomlar birleşerek molekülleri, farklı moleküller birleşerek hücre elemanlarını ve hücreyi, hücreler birleşerek dokuları, dokular birleşerek organları, organlar birleşerek sistemleri ve farklı sistemler birleşerek canlının fiziksel, maddi yapısını meydana getirmiş olurlar. Her canlıdaki fiziksel yapı oluşumunu en fazla bu kadar kısaltabiliriz.

Fakat bu tanım yeterli mi, elbette değil. Maddi ve fiziksel yapının oluşması yetmez tabii ki, bir de anlaşılır bir şekilde canlılık kavramının sürekliliğini ve devamlılığını vurgulamak zorundayız. Çünkü atomlar, moleküller, hücreler, dokular ve organlar arasındaki ortaya çıkan maddesel alışverişin mutlaka sürekli ve devam edebilir konumda olması gerekir ki, canlı da yaşamına devam edebilsin...

Ve tuhaftır, hareket ve süreklilikte önce atomlarda, moleküllerde başlar!

Hatırlayın, her sene düzenli olarak televizyonlar ve basın organlarında birkaç kez karşımıza ilginç haberler gelir: Dominolar, domino dizme yarışmaları.

Biz de konumuzu anlatırken dominolardan yararlanabiliriz. Yaşadığınız sürece birbirine çarpan devrilen, sonra yeniden dizilen sayılamayacak çoklukta moleküller ve atomlar bütünüdür bizim domino taşlarımız…

Her yıl mutlaka gazete ve televizyonlarda domino yarışlarıyla ilgili ilginç bir haber çıkar.

Gazetelere çıkan bir örneğimiz canlılık ilişkileri bakımından yaşam için gizli nükteler içeriyordu:

.”Çinli bir kadın, tam 303 bin 621 domino taşını tek başına dizerek, bu alanda uzun süredir kırılamayan rekoru kırdı. Pekin doğumlu 24 yaşındaki Ma Lihua, taşları dizmek için yaklaşık 7 hafta ve günde 13 saat çalıştığını söyledi. Böcek ve farelerin bazen çalışmalarını aksattığını belirten Ma, bir keresinde bir böceğin 10 binden fazla taşı devirdiğini ifade etti. ... toplantı salonunda Güney Kore elektronik firması .... desteğiyle yapılan denemede beyaz, kırmızı ve sarı domino taşlarının yıkılması ise 4 dakikadan biraz daha uzun süre aldı. Tek başına domino taşı dizme rekoru, 281 bin 581 ile Alman Klaus Friedrich tarafından 19 yıl önce kırılmıştı. (AP)”[6].

303,621 adet domino taşı, sadece 4 dakikada gibi kısa bir süre içinde yıkılmış! Ütopik sayılarla uğraşmayı seviyorsanız, sahip olduğunuz moleküllerinizi domino taşları yerine koyup 70 yılda ne kadar domino taşının yıkıldığını-yapıldığı siz hesaplayın isterseniz, ama inanın bunu hiç tavsiye etmem…

Birbirine çarpacak, çeşitli biyokimyasal reaksiyonlara girebilecek atomlarınız ve molekülleriniz olmadığında, bizler zaten bu yazılanları okuyamıyor olacağız.

“Canlı sistemlerde de bu ve benzeri Legoların ve dominoların olması gerekir” düşüncesine ulaşmanız umarım zor olmamıştır.

Eğer siz de bir ‘domino dizme ve rekor kırma’ yarışmasına katılacaksanız, gerekli olan en önemli şey yatay konumdaki zeminin düz ve pürüzsüz olmasıdır (DNA-genler), yani kurgu örneğimizde zemin de yatay domino taşlarından yapılmıştır. Bu yüzden her farklı canlı metabolizması farklı bir zeminde oynamak zorundadır domino oyununu.

Dominolar yarışmacılar tarafından düzgün ve uygun bir zemine belirli aralıklarla günlerce büyük bir dikkatle dizilirler. Her şeyi çok iyi hesaplamanız, dominoların hangi noktada ve açıda oluşturduğu çarpma şiddetinin diğer dominoları harekete geçirdiğini bilmeniz gereklidir. Domino taşlarını dizeceğimiz zemini oluşturan alanın (genler ve DNA) yapısı, pürüzsüzlüğü, büyük veya küçük olması, çok dik ya da çok eğik olması ve değişik özellikleri dominolarımızı nasıl dizmeniz gerektiğini- dominoları nasıl dizebileceğimizi aslında zemin belirler.

Yatay zemini oluşturan domino taşlarını ve zeminin özelliklerini çok iyi (genler ve DNA) biliyorsak, zemine uygun olarak dikey domino taşlarımızı dizebiliriz. Çok değişik renklerde domino taşlarımız varsa, renkli domino taşlarıyla (atomlar), dikey konumda değişik figürler (moleküller), farklı modeller (hücreler), sistemler (organlar) hazırlayabiliriz.

Bir domino taşıyla, birçok taşı birden harekete geçirebilen farklı ve karışık domino oyun serileri oluşturabiliriz. Bir domino taşıyla üç veya dört farklı yönlerde dizili domino taşlarında hareket sağlayabilir, sonra dağılan hareket yönünü tekrar bir noktada aynı zaman dilimi içinde toplayabiliriz.

Sadece bir farkla; canlılık kavramında, zemine bağlı domino taşları bir yandan devrilirken, diğer bir yandan yeniden yapılmaya, domino taşlarının yıkılmak üzere dizilmesine başlamalıdır. İşte bu yüzden dizilecek birçok domino taşını mutlaka dışardan (besin) dışardan almak zorundayız. Devrilirken zarar görmüş, kullanıma elverişli olmayan domino taşlarını da olabildiğince çabuk, dominoların dizildiği alandan ve ortamdan uzaklaştırmalıyız. Fakat zemini (genler) asla değiştirme şansımız yok gibi görünse de, bu konuda yapılan çalışmalar hızlandı (transgenik canlılar, gen transferi, gen terapisi, kök hücre vs).

Farkında olmadığımız paradoks, her domino hareketinin bize artı bir zaman kazandırdığı gerçeğidir.

Domino taşlarıyla oynadığımız bu küçük basit oyunda, kurgulanmış sistemin istediğimiz gibi çalışıp çalışmadığını görebilmek için, basit birkaç dominoluk deney yapsak bile sistemin tam anlamıyla çalışacağı teorik olarak hiç bir zaman garanti değildir. Yatay durumdaki dominoların (genler)konumuna göre, dikey döşenmiş domino sistemin fonksiyonel olduğunu görebilmek için ilk taşı mutlaka hareket ettirmek zorunluluğu vardır. Hareket eden ilk taş, canlı türüne, zamana ve mekana bağlı değişim gösterebilir.

İşte yeni doğan bir bebeğin oksijen (O2) alabilmesi için hemşire ya da doktorlar tarafından bebeğin poposuna atılan bir şaplak bu nedenle son derece büyük ve hayati önem taşır! Bu şaplakla birlikte yeni doğan bebeğin, kendi yaşam domino taşları oksijen molekülüyle tanışır ve yeni doğan bebeğin kendi sahip olduğu domino taşları devrilmeye başlar ve bu durum bir terslik çıkmadığı müddetçe yıllarca devam eder gider…

Bütün canlılarda genel olarak, benzer atomlar, moleküller, genler ve hücreler vardır.Yani canlılar sayısal olarak birbirine çok yakın ve çok benzer genler içermiş olsa da, canlı türlerindeki farklılık söz konusu genlerin aynı olmasından değil, farklı zeminde farklı diziliş kombinasyonlarda olmasından kaynaklanır. Şimdiki tahminlere göre insan genleri (25–30 bin) sayısı, 25 bin genden oluşan Arabidopsis thaliana bitkisinden, 19 bin genlik bir solucan türünden ya da 13 bin genden meydana gelen meyve sineğinden çok da farklı sayılmaz.

Cambridge’deki Whitehead Gen Araştırmaları Enstitüsü direktörü Eric Lander, pek çok insanın meyve sineği ile arasında çok fazla fark olmadığı gerçeğinden rahatsızlık duyduğunu ve bunun, insanın mağruriyetine darbe indirdiğini söylüyor. İnsan gen sayısının, meyve sineğinin gen sayısından kat kat fazla olması gerektiği düşünülüyordu çünkü fakat sonuçlar beklenildiği gibi çıkmadı...

Canlılığın genler yoluyla çeşitlenmesi konusunda çoğu araştırmacının anlayamadığı ve kavrayamadığı olgu, gen benzerlikleri değil, genlerin dizilim kombinasyonlarının ve sıralanmalarının farklı olmasıdır. Farklı türdeki canlılardaki gen sayılarındaki benzerlik, sayısal çokluk veya azlık canlının gelişim yapısıyla, organizma karmaşıklığı ile açıklanamaz. Bu nedenle bir bitki ya da solucanla genetik benzerliklerim, gen sayımın bitki ya da solucana olan yakınlığı beni hiç mi hiç şaşırtmıyor!

Neyse, fazla dağıtmadan konumuza dönelim. Sistemi kurgulanmış dikey domino taşlarının devrilmesini, dikey domino taşlarının yatay zemin üzerinde çalışmasını engelleyecek temel domino hataları az çok bellidir ve kolayca tahmin edilebilir, bir uzman olmasanız bile artık bunu sizler de yapabilirsiniz. Hatta oyunun daha iyi bir hale gelmesi için, yeni kurallar ortaya koyabilirsiniz.

Yaşlanma ile ilgili olabilecek gelişmeler ve yaşlanma teorilerine bu domino oyunu penceremizden de bakabilir, böylece konuyu biraz daha iyi kavrayabiliriz.

Birincisi domino taşlarını devrilmek üzere dizdiğimiz, yatay konumdaki domino taşlarından oluşan zemine (genlere) bağlı olarak ortaya çıkan gelişmeler, eksiklikler ve hatalardır. Yatay konumdaki dominoların konumu, dikey konumdaki dominoların çalışmasını etkiler. Genetik (primer) hastalıkları bu gruba dâhil edebilirsiniz. Dominoların hazırlanması aşamasında yatay zemindeki (genler) bozuk yerleri önceden fark edebilirsek, söz konusu alanı tamir edebilir veya mecbur kalmadıkça bozuk zemini kullanmayacak sistemler üzerinde çalışır veya hasarlı alanların kullanılmadığı alternatif domino dizilimleri de yapabiliriz. Gen tedavisi kavramını, kök hücre çalışmalarını veya şeker hastalarına insulin verilmesi gibi çeşitli ilaçlı tedavi şekillerini buraya koyabiliriz. Birçok yaşlanma teorisinden, genetik yaşlanma teorisiyle bu konuyu bağdaştırabilirsiniz. Söz konusu teoriye göre bazı genler yaşlanma sürecini sadece belirler ve zaman içinde ortaya çıkma eğilimindedir. Genetik yaşlanma teorisine göre, genetik program değiştirilemez fakat yaşlanma ile ilgili çeşitli genlere müdahale edilerek genlerin çalışması, metabolizması yavaşlatılabilir. Yaşlanmayı etkilediği varsayılan genler burada asıl hedeftir.

İkincisi ise zemin kaynaklı olmayan, istenilen domino taşları ve istenilen renklerin bulunmadığı taşlarla yaptığımız, belirli renklerdeki taş eksikliğine veya taş fazlalığına bağlı olarak gelişebilecek hatalardır. İstediğimiz özellikteki domino taşlarını zamanında bulamasak sistemde aksamalar zamanla ortaya çıkacaktır. Çeşitli besinsel faktörler, vitamin eksiklikleri, yağ asitleri eksiklikleri ve değişik elementler bu gruba girebilir. Dış faktörler, çevre ve beslenme ilgili yaşlanma teorileri domino oyununun yer alır. Bu yüzden organizmamıza besin yoluyla giren moleküller son derece önemli, mutlaka kaliteli bir şekilde beslenmek zorundayız!

Üçüncü olarak, sürekli olarak yeniden dizilen domino taşlarının düşme ve yıkılma şiddetine bağlı olarak, dominoları dizdiğimiz zeminde (genler) , sonradan ortaya çıkabilen zaman içinde oluşabilecek hatalar ve zemin kaymalarıdır. Genleri bozabilecek çeşitli ışınlar, kimyasal maddeler, ilaçlar bu gruba girebilirler. Yaşlanma teorilerinden immünolojik ve endokrin (hormonal) sistem bozuklukları ile ilişkilendirilebilirler.

Dördüncü olarak bizim domino oyunumuzu oynadığımız, alana yabancı ve farklı oyuncuların (bakteri, virüs, kimyasallar, ışınlar) girmek istemesi bizim oyunumuzu oldukça zorlaştırmasıdır. Yaşlanma teorilerinden DNA etkileşimleri, bağışıklık sistemi ve DNA hasar teorisini bu bölümde incelenebilir.

Beşinci ise yukarda saydığımız bütün faktörlerin olumsuz yönlerinin yavaş yavaş gerçekleştiğini, zaman içinde organizmada biriktiğini ve domino oyunumuzu zorlaştırdığını düşünebilirsiniz. Zaman içinde oluşmuş bütün çeşitli aksamaların oluşturduğu birikimin, son aşamada domino oyunumuzu imkânsız hale getirebileceğini tahmin edebilirsiniz. Bu konu da yaşlanma teorilerinden en önemlisi sayılan serbest radikaller teorisi ile ilişkilendirilebilir[7]. Oksijen ve çeşitli besinlerin enerjiye çevrilmesi sırasında ortaya çıkan söz konusu serbest radikaller, organizma için gerekli bazı biyolojik moleküllerle birleşir ve bu birleşme büyük moleküllerin, aynı zamanda hücrenin yapısını da bozar. Bu durum molekül ve atomların hücreyle olması gereken ilişkisini kestiği, azalttığı için yaşlanma olayı da zorunlu olarak hız ve ivme kazanır.

İşte olabilecek en kısa anlatımla bizden bu kadar…

Canlılık denilince lütfen hatırlayın: Canlılığın maddesel, fiziksel yönü muhteşem ve nefes kesici bir domino oyunundan ibarettir ve genler bu oyunun oynandığı zemindir. Zemin her canlı için farklı kombinasyonlar ve pozisyon gerektirir.

Her göz kırpışınızda, her gülüşünüzde, kızdığınızda, ağladığınızda, yemek yediğinizde, su içtiğinizde ve düşündüğünüzde zemin üzerindeki (genler-DNA) trilyonlarca domino taşınız yıkılıp yeniden yapılıyor (metabolizma).

Yaşamın hiç bir saniyesi moleküller temelinde boş geçmiyor demektir bu!

O halde canlı içinde domino taşlarımızın dizildiği (genler) alanda ayrıca domino taşlarının yapım ve yıkılması sırasında muhtemel çeşitli hatalar ortaya (metabolizma) çıktığında, artık neler olabileceğini sizlerde tahmin edebilirsiniz!

Evet! Hastalanıyoruz ve elbette yaşlanıyoruz. Bazı doku ve organlarımız, canlı sistem içindeki bütünlüğünü çeşitli nedenlerle kaybediliyor veya görevini tam olarak yapamıyor, bu bütün organizmayı zaman içinde mutlaka etkiliyor.

Tam bu sırada tedaviler, tıp, moleküler biyoloji, kök hücre çalışmaları, genom projesi, mükemmelleşmiş genetik yapı arayışı ve yaşlanmayla ilgili farklı gen araştırmaları devreye giriyor.

Fakat unutmayın: Canlılıkta bir molekülün veya bir genin yokluğu ve işlevsiz olması en büyük (primer etki) problemdir. Bir molekül ya da molekül grubunun organizma içindeki çokluğu da (ya da öğle görünmesi) zaman içinde ortaya çıkacak organizma problemlerini gösterir (sekonder etki). Fakat bu birincisi kadar can yakıcı ve can sıkıcı olamaz! Örneğin lipoprotein genlerinizde, apo B geniniz yoksa (abetalipoproteinemi hastalığı), doğumdan birkaç ay sonra yaşamınızı kaybedersiniz. Fakat genlerinizde çeşitli nedenle neden ortaya çıkan bir düzensizlik, aşırı etkinlik veya fonksiyon ilerlemesi sizi doğrudan, hemen öldürmeyebilir; az da olsa yaşamak için küçücük bir parça zamanınız olur, bu bir anlamda kötünün iyisi sayılabilir (progeria hastalığı), kabullenmesi zor olsa da bu konudaki gerçek bu!

Ve genlerin her birinin yokluğu veya fonksiyon kaybetmesi doğrudan uzun yaşamla bir şekilde ilişkilendirilebilir, bu hiç zor olmaz!

Bilimsel sorun şu: Acaba insanlar, bilim yoluyla canlıda süregelen domino oyununun[8] süresini uzatıp, kendi yaşam sürelerini genişletebilir, bu oyunu daha iyi bir hale getirebilir mi?

Şu an kabaca 60–70 yıl görünen ortalama ömür, 150 yıla veya 300 yıla çıkar mı?

Domino dizme yarışında yeteri kadar iyi ve sabırlıysanız, neden olmasın!...

Bu kurguladığımız küçük oyunun ortaya çıkardığı ilginç bir paradoks.

Domino paradoksuna göre her şey mümkün!

Fakat domino paradoksunda bir-iki tane mucize yaşlanma geni yok!

Sahip olduğunuz bütün genler az ya da çok mutlaka yaşlanma ile ilişkili olmak zorunda...

Başka türlü bu oyunu oynamak mümkün değil.

İşte sizlere domino paradoksu...

Hücre, doku ve organlar için son derece önemli, çeşitli ayrım ve birleşim noktasında ortaya çıkan çeşitli genlerimiz bu nedenle yaşlanma konusunda daha fazla dikkat çeker. Örneğin, yaşlanma konusunda hücresel bölünmeler, insulin-şeker metabolizması, DNA onarım genleri ve kanser gelişimine ait genler şimdilik en dikkat çekici genlerdir, bu genler üzerinde yoğun çalışmalar yapılmaktadır.

Şimdi yaşlanmayla ilgili birkaç geni inceleyebiliriz, çünkü hepsine yetişmek imkânsız…

P53 geninin kanserli hücrelere karşı bir protein salgılayarak, uzun yaşama katkı sağladığı iddia ediliyor ve P53 geni kanserli hücrelere karşı çok hassas olduğu için uzun yaşam genlerinden sayılıyor.

Kalori kısıtlaması[9] yani enerji ile ilişkilendirilen genlerden biri SIR2 genidir. Kalori kısıntısı ile yaşlanma arasındaki ilişkiyi açıklamakta önemli bir etmen olduğunu ortaya çıkarmakla birlikte, memelilerde söz konusu genin çalışması biraz farklılaşma içerebilir. Su biti, solucan ve kemirgen gibi hayvanların az yedikleri zaman ömürlerinin uzadığını uzun zamandır biliniyor. Normal olarak 40 ay yaşayan fareler, normalden yüzde 60 oranında daha az beslenirlerse yaşam süreleri 56 aya kadar çıkabiliyor. Bu arada bazı insanlar bilimsel çalışmaların sonuçlanmasını beklemeden açlığa talim etmeyi uygun bulmuş olmalılar ki, günlük 1500 kalori ile yaşamaya çalışıyorlar. Fakat 1500 kaloriyle uzun yaşamaya çalışanlar o kadar zayıf ki, üzerlerine giydikleri her elbise sırıtıyor. Dikkatli olup düşmemeye gayret ediyorlar, derileri ince ve çok az bir yağ tabakası içerdiğinden, düştüklerinde çürümeler ortaya çıkıyor ve derileri hemen morarıyor.

Klotho[10] mitolojide, ömür ipini eğiren, yani ömür uzunluğunu belirleyen ufak tefek bir Yunan tanrıçasının adı gibi görünse de aslında uzun yaşamla ilgili olduğu düşünülen yeni bir gene ait çalışmanın adı. Farelerde bulunan bu genin, özellikle erkek fara ömrünü % 19–31 kadar arttığı gösterildi. Bu geni kusurlu olan fareler ve insanların daha hızlı yaşlandığı iddia ediliyor. Söz konusu genin birçok faydası yanında, kan şeker düzeyini arttırabileceği endişesi taşınıyor.

Uzun yaşam genleri arasında, insulin düzenlemesiyle ilgili bir başka genin mutasyona uğramış versiyonu olan daf-2 geni biraz öne çıkıyor, zira Daf-2 genleri güçlendirilmiş hayvanlar daha uzun süre yaşayabiliyor.

Bütün uzun yaşam genlerine (şekil 1) yetişmek elbette zor, çünkü istenirse insanda varolan bütün genler uzun yaşam ile ilişkilendirilebilir. Varolan ve tanımlanan bütün genetik hastalıklar[11] insan ömrünü kısaltır.

Şimdi konumuza gelelim.

Madem ki genler uzun yaşam ile ilişkilendirilebiliyor, lipoprotein metabolizmasına ait birçok geni de uzun yaşam genleri içine katmanız, zor değil tam tersine çok kolay olacaktır.

Nitekim N. Barzilai de aynı şekilde düşünmüş olmalı ki, lipoprotein ve kolesterol metabolizmasında yer alan kolesterol ester taşıyıcı protein (CETP) genini uzun yaşam genleri içinde göstermiş, bunu yapmak elbette hakkı. Çünkü CETP yoksa lipoprotein metabolizması hakikaten çalışmaz. Çünkü CETP’in görevi lipoprotein metabolizması içinde bellidir.

Önemli olan nokta, söz konusu gen ve gen ürünü olan proteinimiz CETP’in lipoproteinler arasında kolesterol aktarımında görevli olmasıdır. Karaciğer dışında üretilen kolesterol (esterlerinin), karaciğere geri dönmesine ve kolesterol moleküllerinin bütün hücrelere dağıtımı CETP sayesinde olur.

Fakat burada HDL’den kolesterol aktarım yönü önemlidir: İyi olarak tanımlanan (HDL) partiküllerinden, kötü olarak tanımlanan (LDL, VLDL) partiküllerine kolesterol taşır CETP molekülü. Kısaca diğer lipoproteinlerin sahip olduğu kolesterol (esterleri) miktarı, iyi kolesterol taşıyan partiküllerden (HDL) yapılan aktarımlarla desteklenir.

Yani yılardır bize kötü denilen kolesterol LDL partikülleri, bu sözde kötülüğün, yani kolesterolün bir kısmını HDL den alıyor!

Hatta bir ilaç şirketi, CETP molekülünün çalışmasını engelleyen bir ilaç yapmıştı ve insanlar öldüğü için büyük umutlarla başlayan ve statinlere alternatif gösterilen bu ilaç, hemencecik piyasadan çekilmişti.

“Yeni kolesterol ilacı 82 ölümle rafa kalktı. Dünyanın en büyük ilaç şirketi Pfizer, tıp dünyası tarafından sabırsızlıkla beklenen kolesterol düşürücü 'Torcetrapib' adlı ilaç projesini durdurmak zorunda kaldı. Bağımsız denetleme kurulları tarafından yapılan testlerde bazı denekler öldü, bazıları da ciddi kalp problemleri yaşadı. Dünyanın en çok satan kolesterol hapı Lipitor ile Pfizer'in ilacını karşılaştıran araştırmada, Torcetrapib alan hastalardan 82'si öldü, Lipitor'da bu sayı 51'de kaldı. Bağımsız uzmanlar, araştırmanın derhal durdurulmasını önerdi. Pfizer, tam 800 milyon dolar araştırma bütçesi ayırdığı projeyi geri çekti. İyi kolesterol HDL'nin seviyesini artıran Torcetrapib, Pfizer'e, önümüzdeki yıllarda pazardaki gücünü artırma avantajı sağlayacak bir projeydi. Avustralya Kalp Araştırmaları Enstitüsü ve Illuminate Çalışması Kurulu Başkanı Dr.Philip Barter 'Her şeyin beklendiği gibi gittiğine inanıyorduk, ilacın belirlenmiş potansiyel faydaları açısından ve bu yeni bilgi tamamen bizim için sürpriz ve üzücü oldu' dedi. Pfizer Yönetim Kurulu'nun yeni Başkanı Jeffrey Kindler, henüz iki gün önce düzenlediği araştırma toplantısında yüzlerce analiste yaptığı açıklamada, klinik araştırmalar sonucu elde edilen bilgilerin desteklemesi durumunda gelecek yıl ilacın pazara sunulması için başvuru yapacaklarını ifade etmişti ancak umutlar suya düştü. PFIZER, Torcetrapib'i, dünyada en fazla satılan ilaç olan ve ABD patent korumasını 2011'de kaybedecek kötü kolesterol düşürücü Lipitor ilacıyla birleştirmeyi planlamıştı. İlaç için 800 milyon dolarlık araştırma bütçesi ayıran Pfizer, 2005-2007 tarihleri arasında en çok satan ilaçlarından bir kısmının patent sürelerinin dolması nedeniyle yaklaşık 14 milyar dolar para kaybedecek. Şirket, bu zararı kapatabilmek için 242 ilaç geliştirdiğini ve bunlardan en çok güvendiklerinin Torcetrapib olduğunu açıklamıştı. Bu olay şirketin planlarını suya düşürdü. Böylece, firmanın 7 milyar dolarlık proje ve hisse senetlerinin değer altı satışlarıyla birleşti. Pfizer borsada da büyük zarar etme tehlikesiyle karşı karşıya kaldı. Edward TOBIN / REUTERS”[12]

Aslında bunca parayı ilaç şirketlerinin ziyan etmesine hiç gerek yoktu. Çünkü uzun zaman önce iyi olarak bilinen HDL-kolesterol ve HDL parçacıklarının kanda artmasının sanıldığı kadar iyi olmadığı CETP geninde ortaya çıkan[13] bir mutasyonla birlikte gösterilmişti. Nedeni bir mutasyon dahi olsa HDL-kolesterol yüksekliğinin de tıpkı LDL-kolesterol yüksekliği gibi kalp hastalıklarının göstergesi olabileceğini[14] çok açık bir dille belirtmişti. Çünkü CETP ‘deki HDL’ yi yüksek gösteren mutasyon HDL’nin LDL’ ye kolesterol aktarmasını engelliyor, lipoprotein metabolizması da bu nedenle bozuluyor, dolaylı olarak canlıya zarar veriyordu.

Fakat bilim dünyası, özellikle ilaç şirketleri ve kardiyologlar bu bulguyu görmezden geldiler.

HDL’den LDL ye kolesterol aktaran CETP de ortaya çıkan bu genetik mutasyon, aslında iyi sayılabilirdi, çünkü mutasyon nedeniyle HDL'den LDL’ ye kolesterol aktarılmadığı için kötü dediğimiz kolesterol (LDL-kolesterol) düşük, iyi kolesterol ise (HDL-kolesterol) yüksek kalıyordu.

Kolesterole düşman olan ve kolesterolden hoşlanmayan araştırmacıların en güzel hayali sanırım böyle bir CETP mutasyonu olsa gerek! Fakat üzgünüm böyle bir mutasyona çok fazla sevinemediler.

Başlangıçta faydalı görülen bu CETP mutasyonunun sonuçları bilim dünyasının ve kardiyologların beklediği gibi olmadı. CETP mutasyon nedeniyle HDL ‘den LDL’ ye kolesterol aktaramıyor HDL-kolesterol yüksek, LDL-kolesterol normal kalıyor fakat hastalarda kalp damarları tıkanıyordu (?).

Kolesterol teorisini savunanlar şaşkındı, çok güvendikleri ve bütün hastalara ballandıra ballandıra anlattıkları iyi kolesterol (HDL-kolesterol) yüksekliği insanları kalp hastası olmaktan kurtaramıyordu!...

İlaç şirketleri bu durumu bile bile CETP’in çalışmasını durduracak Torcetrapib ilacının peşine düştüler. Bu konuda sayısız yayın ortaya çıkarmakta kalmadılar birçok araştırmacıya söz konusu ilacın çok güvenilir olduğu yolunda dünyanın en güvenilir dergilerinde[15] yayınlar yaptırdılar.

Ve tuhaftır ilaç piyasaya çıkıncaya kadar, sonu ölümle bitebilecek yan etkilerden hiç bir araştırmacı söz etmemişti.

Hala daha CETP konusunda yayınlar yapılıyor. Sanırım pek yakında ölümlere neden Torcetrapib yani kolesterol ester taşıyıcı proteinin (CETP) inhibitörü yani proteinin çalışmasını durduran bu ilaç, dozajı düşürülerek veya farklı bir ilaçla birleştirilip kılık, şekil ve renk değiştirip tekrar karşımıza gelecek. Ölüm sayısını daha makul düzeylere çekmiş gibi yapacaklar vs vs...

Nir Barzilai’nin çalışmaları elbette çok önemli bilgiler içeriyor. Ve elbette CETP geni ve proteini yaşlanmaya karşı alternatif olabilir fakat bir şartımız var, bu şartı yazının sonunda söylemek için, şimdilik saklıyoruz!

N. Barzilai’nin sözünü ettiği CETP geni, şayet bizim az önce bahsettiğimiz mutasyonla ilgili değilse neden olmasın?

O zaman sözü edilen CETP geni görevini inanılmaz şekilde doğru yapan, yani kolesterol esterlerini lipoproteinlere ve diğer birimlere oldukça dengeli dağıtabilen CETP olmalı değil mi?
Araştırmacı dostum N.Barzilai bir konuyu gözden kaçırıyor. Şayet karaciğer dışı hücrelerde yeterince kolesterol üretimli yoksa CETP (kolesterol ester taşıyıcı protein) neyi, nasıl transfer edecek ve ne görev yapacak?

Kolesterol (ve yağ asitleri) üretilmiyorsa, küçük partiküller nasıl büyüme şansını yakalayacak?

Karaciğer dışı hücrelerde kolesterol üretimi yeterli olmayan bir canlı organizmada CETP düzeyi artar mı sizce?

CETP gibi bir geni çok önemli duruma getiren olgu, ortaya çıkan gen ürünlerinin (protein, enzim, yağ asitleri vs) organizma içinde ortaya koyduğu görev yeteneği ve görevindeki başarısıdır. Bir genin faaliyetlerini organizma ve hücre de denetler. Yani organizmada bazı eksiklikler ortaya çıktığında, ilgili gene konuyla ilgili geri bildirim gönderilir, dolayısıyla genin eksik olan molekülle ilgili faaliyete geçmesi istenir.

CETP geninin, aktif hale geçmesi için hangi molekül yoğunluğunun artması gerekir ki, CETP geni faaliyete geçip (feed-back bildirim) kanda bulunmak üzere CETP üretmeye başlasın?

Her hangi bir gen örneğin CETP geni, geri bildirim ve denetim mekanizmaları olmadan üretim yaparsa, örneğin sürekli kolesterol ester taşıyıcı protein üretse ne olur?

Genle birlikte ortaya çıkan ve uzun yaşam proteini adı verilen CETP de, karaciğer dışı hücrelerimizin ürettiği kolesterol (esterlerini) LDL’ ye aktarmak için vardır. Yani karaciğer dışı hücreler, yeteri kadar kolesterol üretmiyorlarsa, CETP uzun yaşam proteini kanda tek başına ne yapabilir? Partikül bileşenlerini yani lipoproteinleri nasıl büyütebilir ki! CETP'in kendisi lipoprotein partikül bileşenleri arasında değil!

Aktarılacak (transfer edilecek) kolesterol molekülü HDL’ de yoksa CETP kanda fazla olursa ne yapacak?

Genlerimiz neden üretsin ki kullanılmayacak bu proteini...

Transfer edilecek kolesterol esterleri yoksa CETP karpuz, kavun mu satacak?

Hiç sanmam.

CETP geni hasar görmemiş, normal çalışan bir organizmada CETP aktivasyonu nihai aşamada mutlaka kolesterol molekülleri gerektirir. Bu biyokimyanın temel kuralıdır. Yani ‘ne kadar köfte, o kadar ekmek’ kuralı. Ben ekmeği çok alayım, köfteyi az olmaz!

Yani normal şartlarda ne kadar karaciğer dışı kolesterol üretimi, o kadar CETP (kolesterol ester taşıyıcı protein) aktivitesi olması gerekir.

Hala CETP genini uzun yaşam geni olarak mı düşünüyorsunuz?

Yani CETP geni ve ürettiği CETP tek başına, kolesterol üretimi olmadan size uzun yaşam getirir mi sizce?

Ben sizin yerinizde olsam bir kez daha düşünürdüm!

Kolesterol üretimi yoksa CETP hiçbir işe yaramaz.

Nir Barzilai, söz konusu uzun ömürlü insanların karaciğer organları dışında kalan hücrelerdeki (periferik) kolesterol üretimini incelemeyi unutmuş sanıyorum. Bu insanlarda karaciğer dışı kolesterol (esterleri) üretiminin çok düzenli olduğu veya yağlı beslendikleri mutlaka görülmeli...

Kolesterol yoksa CETP yaşamı uzatan bir gen olamaz...

Demiştik ya; ne kadar köfte o kadar ekmek...

Mevlüt Durmuş, Biyolog

Kaynak ve Dipnotlar

[1] N. Barzilai et al (2006). A genotype of exceptional longevity is associated with preservation of cognitive function. NEUROLOGY 2006;67:2170-2175.

[2] Büyük ya da küçük kolesterol parçacıkları diye bir şey olmaz, lipoprotein parçacıkları üzerinde kolesterol molekülleri olur, ya tercüme hatası ya da bilinçli olarak bu hata yapılıyor.

[3] http://www.iyibilgi.com//haber.php?haber_id=15588

[4] Nir Barzilai et al (2003). Unique Lipoprotein Phenotype and Genotype Associated With Exceptional Longevity. JAMA. 2003;290:2030-2040.

[5] Jostein Gaarder. (1994) Sofi’nin Dünyası Çev: Gülay Kutal. Pan Yayıncılık. İstanbul

[6] www.aksam.com.tr/arsiv/aksam/2003/08/19

[7] http://www.benbest.com/lifeext/aging.html#theories sitesinde yaşlanma ile ilgili bir çok teoriyi ve konuyu görmek mümkün, biz en fazla dikkat çeken yaşlanma teorilerine kısaca dikkat çekmeye çalıştık.

[8] M.Durmuş (2005). Kayıp Felsefe Genleri. Platin Yayınları. Ankara. Domino oyunu benzetmesi ve bazı bölümler kitaptan alınmıştır.

[9] Adam Antebi (2007). Ageing: When less is more. Nature 447, 536-537 (31 May 2007) doi:10.1038/447536a; Published online 30 May 2007.

[10] http://seniorjournal.com/NEWS/Aging/5-08-26KlothoGene.htm

[11] Akdeniz Anemisi, hemofili gibi kan hastalıkları; Kistik Fibrozis, fenilketonüri gibi metabolik hastalıkları; Duchenne Müsküler Distrofi gibi kas hastalıkları ve Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) gibi hastalıklar örnek olarak verilebilir.

[12] http://www.aksam.com.tr/haber.asp?a=60502,6&tarih=04.12.2006

[13] Birgit Agerholm-Larsen et al. Common cholesteryl ester transfer protein mutations, decreased HDL cholesterol, and possible decreased risk of ischemic heart disease. Circulation. 2000; 102: 2197

[14] Birgit Agerholm-Larsen et al (2000). Elevated HDL Cholesterol Is a Risk Factor for Ischemic Heart Disease in White Women When Caused by a Common Mutation in the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene. Circulation;101: 1907.

[15] Michael H. Davidson et al (2006) Efficacy and Safety of Torcetrapib, a Novel Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor, in Individuals With Below-Average High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels. J Am Coll Cardiol, 2006; 48:1774-1781, doi:10.1016/j.jacc.2006.06.067

 

 

Bu yazı 4,638 defa okundu.